BEST PRACTICE  

Accor­dion Pill®: Lami­niert, gefaltet, verkapselt

Von wegen Kapseln können nur mit Pulver, Pellets, Mikro­ta­bletten oder Liquida befüllt werden! Die Accor­dion Pill® von Intec Pharma Ltd. besteht aus einer Hart­kapsel, die einen gefal­teten, mehr­la­gigen Poly­mer­film mit einge­bet­tetem Arznei­stoff enthält. Sie ermög­licht im Vergleich zu herkömm­li­chen peroralen Formen eine längere Verweil­dauer im Magen und eine kontrol­lierte Wirk­stoff­ab­gabe. Die Tech­no­logie zur Herstel­lung des inno­va­tiven Produkts wurde in enger Zusam­men­ar­beit mit Harro Höfliger entwickelt.

Es ist ein Problem, das Millionen von Pati­enten auf der ganzen Welt betrifft: Nach der Verab­rei­chung von Medi­ka­menten steigt der Wirk­stoff­spiegel im Blut an, erreicht einen Höhe­punkt und flaut anschlie­ßend ab. Um sicher­zu­stellen, dass die Menge des Wirk­stoffs im Körper immer im gewünschten Konzen­tra­ti­ons­be­reich liegt, ist eine Einnahme in regel­mä­ßigen Abständen erfor­der­lich. Für viele Pati­enten stellt dies aber eine enorme Heraus­for­de­rung bei der Bewäl­ti­gung des Alltags und eine Einschrän­kung der Lebens­qua­lität dar. Häufig liegt der opti­male Wirk­stoff­spiegel durch die Schwan­kung nur in einem begrenzten Zeit­fenster vor. Das israe­li­sche Unter­nehmen Intec Pharma hat sich dieser Probleme mit der Entwick­lung der Accor­dion Pill®-Platt­form angenommen.

Die Accor­dion Pill® sieht aus wie eine normale Kapsel, doch ihr Inneres enthält ein kleines, gefal­tetes GRDF, kurz für „gastro reten­tive dosage form“, das aus mehreren Schichten biolo­gisch abbau­barer Poly­mer­filme und dem Wirk­stoff besteht. Namens­ge­bend für die Accor­dion Pill® ist die charak­te­ris­ti­sche Faltung des GRDF, welche an das Musik­in­stru­ment erin­nert. Wird eine Accor­dion Pill® geschluckt, dann löst sich die Kapsel im Magen auf, das GRDF entfaltet sich und gibt den Wirk­stoff über einen Zeit­raum von acht bis zwölf Stunden konti­nu­ier­lich ab – und dies auch bei Substanzen, deren Wirk­dauer bei übli­cher oraler Einnahme nur zwei bis drei Stunden beträgt.

So inno­vativ diese Darrei­chungs­form ist, so komplex ist auch die Herstel­lung. „Für das GRDF müssen je nach Anwen­dungs­form zunächst verschie­dene Bahn­ma­te­ria­lien lami­niert und verschweißt werden. Danach folgt das Ausstanzen und Falten des Lami­nats, bevor es verkap­selt wird“, erklärt Ronny Rein­berg, Vice Presi­dent Tech­no­logy Affairs bei Intec Pharma.

Die Accor­dion Pill® ist eine Platt­form zur Wirk­stoff­ab­gabe auf der Basis gefal­teter, mehr­la­giger Poly­mer­filme. Sie ermög­licht eine Verbes­se­rung der Frei­set­zungs­ki­netik von Wirk­stoffen mit einem engen Absorp­ti­ons­fenster oder schlechter Löslich­keit. Darüber hinaus sind Kombi­na­ti­ons­prä­pa­rate möglich. Die Sicher­heit und Wirk­sam­keit der Accor­dion Pill® wurde in mehr als 30 klini­schen Studien mit Zehn­tau­senden von Verab­rei­chungen getestet.

Von manu­ellen Stationen zur Hochleistungslinie

Entspre­chend aufwändig war auch die Entwick­lung: „Während der frühen Phase haben wir die Accor­dion Pill® noch komplett mit manu­ellen Prozessen herge­stellt. Dabei kam zum Beispiel eine selbst konstru­ierte Falt­ein­rich­tung zum Einsatz. Es war ein langer Weg bis zur heutigen, komplett auto­ma­ti­sierten Produk­tion“, erin­nert sich Ronny Rein­berg. Als Harro Höfliger im Jahr 2013 mit der Entwick­lung einer Labor­an­lage für die Produk­tion klini­scher Muster der Accor­dion Pill® beauf­tragt wurde, konnte auf den Erfah­rungen mit den manu­ellen Stationen aufge­baut werden.

„Es war ein langer Weg bis zur heutigen, komplett auto­ma­ti­sierten Produk­tion.“ Ronny Rein­berg, Vice Presi­dent Tech­no­logy Affairs bei Intec Pharmas

„Bei komplexen Produkten und Sonder­lö­sungen wie der Accor­dion Pill® ist es immer sinn­voll, mit klei­neren Maschinen einzu­steigen, um Produk­ti­ons­er­fah­rung zu gewinnen“, erklärt Frank Erbach, Senior Sales Director bei Harro Höfliger. „Darum haben wir eine Version der PML – unserer Klein­se­ri­en­ma­schine zur Bahn­ver­ar­bei­tung – konstru­iert, die genau auf die Erfah­rungen mit den manu­ellen Maschinen abge­stimmt war.“ In der PML werden die Bahn­ma­te­ria­lien ultra­schall­ver­schweißt, bepul­vert und ausgestanzt.

Im Jahr 2017 folgte der Auftrag für eine Hoch­leis­tungs­linie. Während das Bahn­ma­te­rial auf der Labor­an­lage noch getaktet und zwei­bahnig verar­beitet wurde, verfügt die konti­nu­ier­lich arbei­tende Hoch­leis­tungs­linie über zehn Spuren und erreicht eine Ausbrin­gung von bis zu 360 Produkten in der Minute. Das Herz der Anlage bildet die PMK, eine Produk­ti­ons­platt­form zur Bahn­ver­ar­bei­tung. Wie in der PML-Maschine werden dabei zunächst die verschie­denen Schichten des GRDF mitein­ander verbunden und in Form gestanzt. In mehreren Falt­sta­tionen werden die GRDFs danach in eine kompakte Form gefaltet, bevor die Verkap­se­lung mit einer Modu-C-Maschine erfolgt. Abge­schlossen wird die Linie mit der Accura-C, einem Kapsel­wä­ge­system zur Qualitätssicherung.

Eine Lösung für Heraus­for­de­rungen der Pharmakokinetik

Ronny Rein­berg zeigt sich mit der Zusam­men­ar­beit zufrieden: „Unsere Accor­dion Pill® ist alles andere als ein alltäg­li­ches Produkt. Harro Höfliger hat darum beispiels­weise umfas­sende Proof-of-Princi­ples der kriti­schen Stationen durch­ge­führt. So ist uns gemeinsam ein erfolg­rei­cher Transfer von den manu­ellen Maschinen über die Labor­an­lage bis zur Hoch­leis­tungs­pro­duk­tion gelungen.“

Über Intec Pharma Ltd.

Intec Pharma Ltd. ist ein biophar­ma­zeu­ti­sches Unter­nehmen, das sich auf die Entwick­lung von Arznei­mit­teln im klini­schen Stadium auf Grund­lage der Accor­dion Pill®-Platt­form­tech­no­logie konzentriert.“

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Fotos und Grafiken: Intec Pharma Ltd.