Seit dem erfolg­rei­chen Einsatz von mRNA-Impf­stoffen gegen Covid-19 sind biotech­no­lo­gi­sche Arznei­mittel auch dem Laien ein Begriff. Die Phar­ma­in­dus­trie setzt im Kampf gegen Krank­heiten schon seit Jahren vermehrt auf die hoch­wirk­samen und pati­en­ten­spe­zi­fi­schen Therapieansätze.

Seit 2012 haben EMA (Euro­pean Medi­cines Agency; deutsch: Euro­päi­sche Arznei­mittel-Agentur) und die US-Behörde FDA (Food and Drug Admi­nis­tra­tion) mehrere Genthe­ra­peu­tika zuge­lassen, mit denen gene­ti­sche Defekte berei­nigt werden, um Krank­heiten zu heilen. In den nächsten drei Jahren erwartet die FDA rund 800 Neuzu­las­sungen. Die sensi­blen Produkte, oft sogar lebende Zellen, werden in der Regel intra­venös verab­reicht und sind im Hand­ling höchst anspruchs­voll: Sie erfor­dern nicht nur eine durchweg sterile Produk­tion, sondern zwin­gend auch eine asep­ti­sche Abfül­lung in Beutel, Spritzen oder Vials.

„Unser Leit­spruch ‚Das Produkt bestimmt den Prozess‘ trifft hier voll ins Schwarze. Für die Entwick­lung asep­ti­scher Produk­ti­ons­pro­zesse bringen wir unser ganzes Know-how ein.“ Chris­tian Koll­ecker, Director Aseptic Tech­no­lo­gies bei Harro Höfliger

Den Heraus­for­de­rungen des Brücken­schlags zwischen flexi­blen Primär­ver­pa­ckungen und den anspruchs­vollen Produk­ti­ons­an­for­de­rungen der asep­ti­schen Beutel­ab­fül­lung stellt sich Harro Höfliger schon seit Jahren. Chris­tian Koll­ecker, Sales Director Aseptic Tech­no­lo­gies bei Harro Höfliger, erklärt: „Unser Leit­spruch ‚Das Produkt bestimmt den Prozess‘ trifft hier voll ins Schwarze. Für die Entwick­lung asep­ti­scher Produk­ti­ons­pro­zesse bringen wir unser ganzes Know-how ein. Gemeinsam mit unseren Part­nern entwi­ckeln wir eine komplett neue Maschi­nen­platt­form, um unseren Kunden einzig­ar­tige und indi­vi­duell konfi­gu­rier­bare Lösungen zu bieten.“

Neuland? Nur teilweise!

Bei der Konstruk­tion asep­ti­scher Anlagen können die Prozess- und Maschi­nen­ent­wickler von Harro Höfliger bei vielen Themen auf ihr Know-how und ihre Erfah­rung zurückgreifen.

Julian Gross­mann, Sales Manager Aseptic Tech­no­lo­gies bei Harro Höfliger, erklärt: „Wir bauen schon jetzt ausschließ­lich Sonder­ma­schinen. Jede Maschine unter­scheidet sich von Projekt zu Projekt, wenn auch manchmal nur gering­fügig. Im asep­ti­schen Bereich ist das noch ausge­prägter. Stan­dards zu etablieren ist fast unmög­lich. Dabei ist unser bewährter Ansatz unver­zichtbar, in enger Zusam­men­ar­beit mit dem Kunden eine indi­vi­duell auf seine Anfor­de­rungen ausge­legte, ganz­heit­liche Lösung zu entwickeln.“

Im Grund­satz unter­scheiden sich die Prozesse bei der Entwick­lung einer asep­ti­schen Maschine also nicht von denen, die bei Harro Höfliger ohnehin etabliert sind. Zusätz­lich gilt es in diesem Produkt­be­reich sicher­zu­stellen, dass das sterile Produkt – also der Wirk­stoff und beispiels­weise der Beutel, in den er abge­füllt wird – über den gesamten Abfüll­pro­zess hinweg steril bleiben.

Chris­tian Koll­ecker zählt nur einige Beispiele auf, die Entwickler im Blick behalten müssen: „Alle vorste­ri­li­sierten Kompo­nenten müssen sich von außen, also dem ‚schmut­zigen‘ Bereich, so zuführen lassen, dass sie inner­halb der Anlage steril bleiben. Zusätz­lich gilt es fest­zu­legen, welche Reini­gungs- und Dekon­ta­mi­nie­rungs­pro­ze­duren notwendig sind, um die Steri­lität während des gesamten Prozesses zu garan­tieren. Die Dekon­ta­mi­nie­rungs­me­dien erfor­dern außerdem eine Anpas­sung des Maschi­nen­de­signs. Sie sind meist flüssig oder gasförmig und würden bei nach unten offenen Kanten bereits nach einem Reini­gungs­zy­klus zu Korro­sion führen. Selbst­re­dend darf der Maschi­nen­be­diener nur über spezi­elle Hand­schuh­sys­teme in die Maschine greifen.“

Voll­treffer durch Know-how

Den Beweis, dass diese Anfor­de­rungen zu stemmen sind, lieferte Harro Höfliger schon 2018. Für ein auf vete­ri­när­me­di­zi­ni­sche Produkte spezia­li­siertes Biotech-Unter­nehmen aus Hong­kong entwi­ckelte Harro Höfliger eine asep­ti­sche Abfüll- und Verschließ­an­lage für vorste­ri­li­sierte IV-Beutel. Zur Abfül­lung der hoch­emp­find­li­chen Biowirk­stoffe waren komplett sterile Prozesse notwendig.

Neben einer aktiven open-RABS-Barrie­re­technik (Rest­ricted Access Barrier System) kam bei dieser Anlage auch erst­mals das „One time docking“-Prinzip zum Einsatz. Dabei werden die IV-Beutel mittels eines asep­ti­schen Drei­fach-Füll­kopfs befüllt. Die Verbin­dung zur Füll­nadel bleibt während aller Spül-, Entleer- und Füll­pro­zesse bis zum Transfer aus der Maschine bestehen. Das mini­miert das Risiko für Parti­kel­ein­trag und hält den Rest­sauer­stoff­ge­halt im Beutel niedrig.

Ein inte­griertes laser­ba­siertes Wilco HSA-Modul (Head Space Analysis) misst inline den Sauer­stoff­ge­halt. Eine hoch­ge­naue, sensor­über­wachte Massen­durch­fluss­mes­sung nach dem Coriolis-Prinzip stellt während der Flüs­sig­be­fül­lung sicher, dass jeder Infu­si­ons­beutel die exakt rich­tige Füll­menge enthält.

Alle Füll­me­dien werden über eine asep­ti­sche Dreh­durch­füh­rung keim­frei zuge­führt. Das Versie­geln der Öffnung erfolgt mittels Hoch­fre­quenz­technik, um den Hitze­ein­trag auf die Wirk­stoffe zu mini­mieren. Ein inte­griertes CIP/SIP-System (Clea­ning in Place/Sterilization in Place) sorgt für die hygie­nisch einwand­freie Reini­gung nach jeder Charge.

Chris­tian Koll­ecker fasst zusammen: „Bei diesem Projekt haben wir vieles von dem umge­setzt, was für einige unserer Kunden aufgrund stren­gerer Regu­la­rien bald Stan­dard sein dürfte. Und es hat uns gezeigt, worauf es bei asep­ti­schen Maschinen ankommt: auf schnelle Prozess­durch­lauf­zeiten und eine hohe Prozess­si­cher­heit durch die Inte­gra­tion prozess­ana­ly­ti­scher Tech­no­lo­gien, wo immer dies möglich und notwendig ist.“

Sicher befüllt

Ein Haupt­au­gen­merk richten die Spezia­listen bei Harro Höfliger auf die Befül­lung vorste­ri­li­sierter Beutel. Denn, so erklärt Koll­ecker: „Natür­lich können wir auch Spritzen und Vials befüllen, aber die großen, lang­ket­tigen Mole­küle der Biotech-Produkte bilden häufig hoch­vis­kose Lösungen, die zu größeren Volu­mina verdünnt werden müssen. Da bieten Infu­si­ons­beutel klare Vorteile.“

Gerade bei der Befül­lung vorste­ri­li­sierter Beutel haben die Abfüll­spe­zia­listen von Harro Höfliger einen reichen Erfah­rungs­schatz. Hier steckt aber eben­falls der Teufel im Detail, weiß Gross­mann: „Beim Umgang mit den neuen Stoffen betreten auch wir Neuland. Ob lebende Zellen oder soge­nannte lyophi­li­sierte Pulver, die wie Zucker­watte daher­kommen – für jeden Stoff müssen wir die rich­tige Abfüll­me­thode entwickeln.“

Damit Kunden trotzdem schnell zu guten Lösungen kommen, setzt Harro Höfliger auf Flexi­bi­lität durch Modu­la­rität. Koll­ecker erklärt: „Wir entwi­ckeln vorkon­fek­tio­nierte Module, die sich schnell in flexibel konfi­gu­rier­bare Maschi­nen­platt­formen inte­grieren lassen. Das geht weg vom klas­si­schen Maschi­nenbau und bringt uns als System­an­bieter noch näher an unsere Kunden.“

„Beim Umgang mit den neuen Stoffen betreten auch wir Neuland. Ob lebende Zellen oder lyophi­li­sierte Pulver – für jeden Stoff müssen wir die rich­tige Abfüll­me­thode entwi­ckeln.“ Julian Gross­mann, Sales Manager Aseptic Tech­no­lo­gies bei Harro Höfliger

Egal ob in Beuteln, Spritzen oder Vials: Asep­tisch produ­zierte und abge­füllte Wirk­stoffe sind die Zukunft. Und dafür sieht sich Harro Höfliger gut gewappnet. Chris­tian Koll­ecker ist sich sicher: „Wir haben den Blick für das große Ganze und sind in der Lage, einen Kunden­pro­zess komplett mit Harro-Höfliger-Tech­no­logie abzu­bilden. Unsere Kunden erhalten von uns auch im asep­ti­schen Bereich ein voll­in­te­griertes System für ihre jewei­lige Anfor­de­rung – und das von der Labor­ma­schine bis hin zur Serienanlage.“

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Fotos: Janine Kyofsky, Illus­tra­tion: Bernd Schifferdecker